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Synopse
Titel:
Europäisches Rhabdoid-Register-Multinationales Register für rhabdoide Tumoren jeglicher anatomischen Lokalisation
Kurztitel:
EU-RHAB
Projektleiter/Deutschland:
Michael C. Frühwald, Prof. Dr. Dr.
Indikation:
Rhabdoide Tumoren des Gehirns, der Nieren und Weichgewebe sowie jeglicher anatomischen Lokalisation
Primäre Ziele:
- Aufbau einer umfassenden Datenbank für Patienten mit rhabdoiden Tumoren jeglicher anatomischen Lokalisation,
die in europäischen Ländern leben und dort diagnostiziert werden.
- Entwicklung einer strukturierten Strategie für zentrale Befundung der Pathologie (Neuropathologie).
- Einschließlich SMARCB1 Immunhistochemie und molekulargenetischer Analytik (FISH, MLPA, Sequenzierung …).
Verbesserung der Charakterisierung auf molekularer Ebene sowie umfassende Charakterisierung der klinischen Daten.
- Unterstützung existierender Tumorbanken, um biologische und molekularbiologische Studien anzustellen mit dem Ziel,
Zielstrukturen für die Therapie zu identifizieren.
- Allianzen mit existierenden Gruppen wie EPSSG und Weichteilsarkom, aber auch Verknüpfungen zu schaffen zwischen
Gruppen, die auf die Behandlung von Patienten mit renalen, intrakraniellen und extrarenalen extrakraniellen Tumoren
spezialisiert sind.
- Sowohl klinisch als auch molekularbiologisch und genetisch einen Vergleich bzw. eine Differenzierung zwischen den
Tumorentitäten verschiedener Lokalisation zu finden und zu überprüfen, ob gemeinsame Therapiestrategien möglich
sind.
- Aufbau von Kommunikationsstrukturen mit weiteren spezialisierten Arbeitsgruppen in USA, Asien, Australien und
Russland.
Sekundäre Ziele:
- Überprüfung des Gesamt- und ereignisfreien Überlebens betroffener Patienten.
- Überprüfung der Zeit bis zur Progression bei Patienten mit rhabdoiden Tumoren, die nach einer Consensus-Therapie
behandelt werden.
- Überprüfung der Bedeutung von operativen Techniken, insbesondere der kompletten Tumorresektion.
- Überprüfung der Bedeutung einer Radiotherapie, auch bei kleinen Kindern, sowie neuer radiotherapeutischen
Techniken wie Partikeltherapie (insbesondere Protonen-Therapie).
Teilnehmende Zentren:
Das Register ist für sämtliche Patienten des europäischen Sprachraums, aber auf freiwilliger Basis auch für Patienten außerhalb Europas zugängig und offen.
Einschlusskriterien:
Patienten jeglichen Alters mit einem pathohistologisch bewiesenen Rhabdoidtumor, der im Rahmen einer zentralen Beurteilung als solcher bestätigt wurde. Die Einwilligung eines Bevollmächtigten bzw. bei einwilligungsfähigen Patienten des Patienten selbst, um Daten in das System einzuschleusen.
Exclusionskriterien:
Fehlende Einwilligung einer bevollmächtigten Person oder des Patienten selbst, um Daten beizutragen.
Finanzielle Unterstützung:
Deutsche Kinderkrebsstiftung
Lichtblicke e.V. Augsburg,
Zeitweise Unterstützung durch Verein Horizont, Weseke,
Gesellschaft für Kinderkrebsforschung (GKKF Geltendorf)
EU-RHAB – Europäisches Register für Patienten mit rhabdoiden Tumoren
In den letzten Jahren sind viele Fortschritte im Verständnis der Entstehung und Biologie von rhabdoiden Tumoren erzielt worden. Die gemeinsame genetische Ursache (Mutation des SMARCB1-Genortes) aller rhabdoiden Tumoren (trotzt verschiedener anatomischer Genorte) legt eine Vereinheitlichung von Behandlungskonzepten für alle Rhabdoid-Tumoren nahe. Das Register EU-RHAB hat sich zum Ziel gesetzt, alle europäischen Patienten mit einem Rhabdoid-Tumor zu erfassen, um Daten zu Häufigkeit, Alter, Lokalisation und Therapieerfolgen zu sammeln. Die Auswertung dieser Daten soll das Verständnis dieser relativ seltenen Erkrankung verbessern und so zu einer Therapie mit guten Ergebnissen beitragen. Neben der Erfassung von Basisdaten und der einheitlichen Behandlung aller betroffenen Kinder soll das Europäische Rhabdoidregister Grundlage für verbesserte Therapiestrategien sein und in gesonderten Studien auch die Wirksamkeit neuer zielgerichteter Medikamente prüfen.
Die Erfassung von Rhabdoid-Tumoren jeder Lokalisation erfolgt seit 2007 im Europäischen Rhabdoidregister, welches mit Unterstützung der Deutschen Kinderkrebsstiftung unter der Leitung von Herrn Professor Dr. Dr. M. Frühwald gegründet wurde. Das Studienteam besteht aus einer medizinischen Dokumentarin (Frau Neumayer), einer Sekretärin (Frau Breitmoser-Greiner), zwei Studienärztinnen (Frau Steinbügl und Frau Dr. Nemes), einem Neuropsychologen (Herrn Traunwieser) und dem Studienleiter (Herrn Professor Dr. Dr. M. Frühwald) mit Sitz am Universitätsklinikum Augsburg.
Die Meldedaten des EU-RHAB Registers umfassen mittlerweile mehr als 300 Patienten und stellen somit eine für Europa einzigartige Datensammlung dieser Tumorentität dar. Daten der ersten Patienten, die nach dem „Rhabdoid 2007“ Protokoll behandelt wurden und bis zu 9-jährige Nachbeobachtungszeiten wurden bereits publiziert. Auf dieser Datenbasis können unterschiedliche Fragestellungen bezüglich prognostischer Faktoren und zukünftig wirksamer Therapieoptionen untersucht werden.
Zukünftige Ziele sind die intensivere Vernetzung europäischer Länder sowie eine höhere Rate an Referenzuntersuchungen (Genetik, Liquorzytologie, Radiologie). Auf den Referenzuntersuchungen beruhende Analysen können prognostisch relevante Faktoren identifizieren, die Aufschlüsselung von Entstehungsmechanismen vorantreiben und wichtige Hinweise für eine zukünftig verbesserte Therapie liefern.
In Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen des DKFZ werden Sequenzierungsmuster sowie neue präklinisch wirksame Substanzen identifiziert. Aufgrund des schmerzlich empfundenen Mangels einer Rezidivstudie baut EU-RHAB neben der INFORM-Kohorte ein Einzelheilversuchsregister auf.
Das EU-RHAB Team arbeitet momentan intensiv an dem Konzept einer Phase I/II Studie sowie einer Rezidivstudie für rhabdoide Tumoren. Dabei werden verschiedene innovative Substanzen, die zielgerichtet auf den Entstehungsmechanismus abzielen, berücksichtigt. Dieses ist ein vielversprechender Weg, um in Zukunft die Heilungsaussichten bei diesen aggressiven Tumoren weiter zu verbessern.
Protokoll von EU-RHAB
Im Rahmen des internationalen Expertennetzes des Registers hat die EU-RHAB Studiengruppe ein Behandlungsschema entwickelt, nach dem betroffene Kinder und Jugendliche europaweit einheitlich behandelt werden. In Deutschland werden Kinder seit 2007 nach den erstellten Richtlinien behandelt. Das 2010 aktualisierte Behandlungsprotokoll sieht eine multimodale Therapie mit Operation, anthrazyklinhaltiger Chemotherapie (bei ZNS Tumoren zusätzliche intrathekale oder intraventrikuläre Metho-
trexatgaben), Bestrahlung und die Option einer Hochdosis-Chemotherapie vor.
Unsere Ziele
Das Europäische Rhabdoidregister wurde im Jahr 2007 gegründet, um erstmals in strukturierter Form die Daten der betroffenen Patienten zu sammeln und eine einheitliche Therapieempfehlung abzugeben.
Bis zu diesem Zeitpunkt waren die betroffenen Patienten im Rahmen individueller Heilversuche oder im Rahmen von Studien, die für andere Tumorarten entworfen worden waren, behandelt.
Durch eine einheitliche Therapieempfehlung ist es uns in den letzten Jahren gelungen, die Heilungschancen der Patienten entscheidend zu verbessern. In mehreren Konferenzen mit internationalen Partnern ist uns klar gewor-
den, dass die Möglichkeiten der konventionellen Chemotherapie für betrof-
fene Kinder und Jugendliche ausgeschöpft sind. Wir und unsere Koopera-
tionspartner sind davon überzeugt, dass lediglich neue Medikamente, wie
z. B. gezielt auf einzelne Gen-Veränderungen abgerichtete Medikamente in Kombination mit konventioneller Chemo-
therapie die Heilungschancen weiter verbessern können.
Ziel des Projektes ist es, ein entsprechendes Behandlungsprotokoll vorzubereiten, mit Pharmafirmen Kontakt aufzu-
nehmen, um die Medikamente von diesen zu erhalten, die Anforderungen der regulatorischen Behörden zu erfüllen und eine Studienprotokoll vorzubereiten. In einer ersten Phase des Projektes haben wir begonnen, die Daten gerade
zu den kleinsten unserer Patienten, nämlich den Säuglingen und Neugeborenen auszuwerten und haben auch die Daten zu Patienten, die mit einer Hochdosis-Chemotherapie behandelt wurden, in einem Manuskript veröffentlicht. Unsere Analysen der bisherigen Daten belegen, dass trotz maximaler Anstrengungen und trotz hoher Medikamenten-
intensität mit vielen Nebenwirkungen ein Überleben nicht über einen Bereich von 40 – 50 % angehoben werden kann.
In ersten Gesprächen mit Mitgliedern unserer molekularbiologischen Arbeitsgruppen sowie Ansprechpartnern aus der forschenden pharmazeutischen Industrie haben wir eine Reihe von Substanzen identifiziert, die sich für eine Kombi-
nationschemotherapie eignen.
Eindeutige Zielsetzung des Projektes ist es, in möglichst kurzer Zeit die Kinder mit dieser extrem seltenen Erkrankung an den Fortschritten der molekularbiologischen Forschung direkt teilhaben zu lassen und ihre Heilungschancen zu ver-
bessern.
Für die Kinder mit rhabdoiden Tumoren, aber auch solche mit Neuroblastomen, Säuglinge mit bestimmten Hirntumoren wie z.B. Hirnstammtumoren oder Glioblastomen oder auch viele Kinder mit dem Rückfall ihrer Erkrankung sind die Heilungsaussichten aber nach wie vor äußerst ungenügend.
Auch mit neuen Chemotherapieansätzen wird diesen Erkrankungen kaum beizukommen sein.
Wichtigste Herausforderung und Aufgabe in der Zukunft ist es, die Ursachen der Erkrankungen auf molekularbiologi-
scher Ebene aufzuklären und gezielte Ansätze zur Behandlung aufzudecken und spezifisch für die Kinder zu entwickeln und anzuwenden.
Die Erfahrungen der letzten Zeit zeigen, dass Produkte aus der Erwachsenenonkologie nur in den seltensten Fällen zielführend und erfolgreich bei Kindern angewendet werden können. Viele der Heilsversprecher der kleinmolekula-
ren Medizin erweisen sich im Nachhinein oder im weiteren Verlauf für unsere jungen Patienten als Enttäuschung.
Unsere Aufgabe wird es sein, auf die Gesetzgeber und auf die pharmazeutische Industrie einzuwirken, die Belange von Kindern und Jugendlichen in besonderem Maße zu berücksichtigen und unter Wahrung der besonderen Schutzbe-
dürftigkeit von Kindern und Jugendlichen die entsprechenden Medikamente möglichst rasch in die klinische Anwendung zu bringen.
EU-RHAB: Netzwerk für Referenzgutachter bei Rhabdoiden Tumoren
EU-RHAB bietet allen Kliniken die referenzgutachterliche Beurteilung auf den Gebieten der Pathologie, Genetik, Liquorzytologie, Radiologie, Strahlentherapie, Chirurgie sowie eine individuelle therapeutische Empfehlung an.
Pathologie
AT/RT
Prof. Dr. M. Hasselblatt, Universitätsklinikum Münster, Institut für Neuropathologie, Pottkamp 2, 49149 Münster
RTK / MRT
Dr. C. Vokuhl, Institut für Pathologie der Universität, Abteilung Paidopathologie, Michaelisstr. 11, 24105 Kiel
Molekulargenetik und Cytogenetik
PD Dr. Uwe Kordes, Klinik für pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistraße 52, 20246 Hamburg
Prof. Dr. med. Reiner Siebert, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm
Liquorzytologie
Prof. Dr. Dr. M. Frühwald, 1. Klinik für Kinder und Jugendliche, Universitätsklinikum Augsburg, Stenglinstr. 2, 86156 Augsburg
Chirurgie
Dr. J. Krauß, Neurochirurgische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg, Josef-Schneider-Straße 11, Bau B1, 97080 Würzburg
Prof. Dr. D. von Schweinitz, Kinderchirurgische Klinik Dr. von Haunersches Kinderspital, Ludwig-Maximilians-Universität München, Lindwurmstraße 4, 80337 München
Strahlentherapie
Frau Univ. Prof. Dr. Beate Timmermann, Westdeutsches Protonentherapiezentrum, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55, 45147 Essen
Prof. Dr. med. Ch. Rübe, Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Kirrberger Str., 66421 Homburg/Saar
Protonentherapie
Frau Univ. Prof. Dr. Beate Timmermann, Westdeutsches Protonentherapiezentrum, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55, 45147 Essen
Radiologie
AT/RT
Frau Dr. Brigitte Bison, Abteilung für Neuroradiologie der Universität Würzburg, Josef-Schneider-Straße 11, 97080 Würzburg
MRT/RTK
Prof. Dr. Thomas Kröncke , Abteilung für Diagnostische Radiologie des Universitätsklinikum Augsburg, Stenglinstr. 2, 86156 Augsburg
Kontaktadressen
Universitätsklinikum Augsburg
1. Klinik für Kinder- und Jugendliche
Kinderkrebsforschungszentrum
Europäisches Rhabdoid Register (EU-RHAB)
Stenglinstr. 2
D - 86156 Augsburg
E-Mail: eurhab@uk-augsburg.de
www.rhabdoid.de
Studiensekretariat:
Frau Sabine Breitmoser-Greiner
Tel. 0821/400-9340 oder 9345
Fax: 0821/400-179340
E-Mail: sabine.breitmoser-greiner@uk-augsburg.de
Dokumentation:
Frau Petra Neumayer
Tel. 0821/400-9341
Fax: 0821/400-179340
E-Mail: petra.neumayer@uk-augsburg.de
Studienkoordination:
Frau Mona Steinbügl
Frau Dr. Dr. Karolina Nemes
Tel. 0821/400-9342
Fax: 0821/400-179340
E-Mail: mona.steinbuegl@uk-augsburg.de
E-Mail: karolina.nemes@uk-augsburg.de
Studienleitung:
Herr Prof. Dr. Dr. Michael Frühwald
Tel. 0821/400-9201
E-Mail: michael.fruehwald@uk-augsburg.de