Innovative Behandlung von Patienten mit rhabdoiden Tumoren

 

In den letzten Jahren wurden große Fort-  schritte in der Aufklärung molekularer Patho-  mechanismen rhabdoider Tumoren erzielt. 

Daraus erschließt sich, dass neben klassischen Phase I/II-Prüfungen, die stets substanz-  orientiert waren, nun auch gezielt Signalwege in rhabdoiden Tumoren angegangen werden können.

Veränderungen des SWI/SNF-Komplexes beeinflussen eine ganze Reihe von Signal-  kaskaden. Sie haben Auswirkungen sowohl auf die Entstehung als auch auf die Ausbreitung der Tumoren.

Proteomische, bioinformatische und funktio-  nelle sowie epigenetische Analysen legen nahe, dass bis zu einem Drittel aller Gen-Promotoren vom SWI/SNF-Komplex gebunden werden können.

 

Zellzyklus-Regulatoren

In Mausmodellen konnte gezeigt werden, dass eine Kombination aus Tamoxifen sowie dem pan-CDK-Inhibitor Flavopiridol das Rhabdoidtumor-Wachstum in Mäusen signifikant hemmt. In einer klinischen Studie zum Hemmstoff der Regulatoren CDK4 und CDK6 (Ribociclib) sowie bei Patienten mit CDK4- amplifizierten bösartigen Tumoren konnte in einem geringen Prozentsatz ein Ansprechen nachgewiesen werden. In zuknftigen Studien wird dieses Medikament mit konventionellen Chemotherapeutika in Verbindung gegeben werden.

 

Aurora-Kinase-A-Hemmstoffe

Tyrosinkinasen werden sowohl in Zelllinien als auch in primären rhabdoiden Tumoren exprimiert. Imatinib z.B. hemmt das Rhadoidtumor-Wachstum in vitro. Genomweite Analysen zeigen, dass die Serin/Threoninkinase Aurora-A in rhabdoiden Tumoren hoch exprimiert wird. Eine Reexpression des Gens SMARCB1 in Zellkultur reguliert die Aurora A-Aktivität. In Xeno-  graftumor-Modellen konnte gezeigt werden, dass Aurora A-Hemmstoffe das Tumorwachstum nachhaltig einschränken. Der Aurora-Kinase-A-Inhibitor MLN8237 (Alisertib) wird aktuell in klinischen Phase I/II-Studien für verschiedenste Entitäten bei Erwachsenen sowie Kindern und eben auch für rhabdoide Tumoren überprüft. Vier Patienten, die an einem Rückfall oder therapierefraktären AT/RT erkrankt waren, erhielten 80 mg/m² Alisertib. Alle vier Patienten zeigten eine Stabilisierung oder gar Regression der Erkrankung. Zwei der vier Patienten sind ein und zwei Jahre unter Therapie in Remission. Eine Studie zu Alisertib mit konventioneller Chemotherapie kombiniert wird aktuell im St. Jude‘s Hospital durchgeführt (NCT 02114229).

Hedgehog/GLI-Hemmung

In Chromatin/Immunoprecipitation-Assays konnten Jagani und Kollegen zeigen, dass sowohl SMARCB1 als auch GLI 1 oberhalb der Transkriptionsstartseite angereichert waren. Sie konn-  ten ebenfalls belegen, dass SMARCB1 direkt mit GLI 1 interagiert und dass ein Verlust von SMARCB1 zu einer Hochregulierung von GLI 1 führt. Kerl et al konnten zeigen, dass der GLI 1-Inhibitor Arsentrioxid das Wachstum von hedgehog-aktivierten Rhabdoidtumoren sowohl in vitro als auch im Mäusemodell signifikant hemmen kann.

Hemmstoffe der Trimethylase Enhancer of Zeste homolog 2 (EZH2)

Der SWI/SNF- und der Polycomb-Komplex PRC2 haben größtenteils antagonistische Effekte. Unland et al. benutzten den Hemmstoff DZNep, ein unspezifisches S-Adenosyl-Homozystein-Hydrolaseanalogon alleine und in Kombination mit weiteren Substanzen und demonstrierten, dass Rhabdoidzellen in Kultur signifikant gehemmt wurden. Der EZH2-Hemmstoff EPZ-6438 (Tazemetostat) kann sowohl in vitro als auch im Mausmodell das Wachstum von rhabdoiden Tumoren nachhaltig und signifikant hemmen. Diese Hemmung geht mit einer Reduktion der Expression von H3K27Me3 einher. Eine Phase I-Studie für Patienten mit rhabdoiden Tumoren prüft die Wirksamkeit dieses Medikaments aktuell. Erste Zentren in USA und in Kopenhagen rekrutieren Patienten. In Deutschland konnte die Studie bislang nicht aktiviert werden.

Histonveränderungen

 

Die Modifikation von Histonkomplexen ist eng korreliert mit der Aktivität des SWI/SNF-Komplexes. Die Acetylierung von Histonen vereinfacht den Zugang von Transkriptionsfaktoren zum Chromatin. Die Histonacetylierung medikamentös zu beeinflussen ist ein attraktives Ziel für die Behandlung von Patienten mit rhabdoiden Tumoren. Sowohl die Histondeacetylase 1 als auch 2 sind in primären Tumoren und in Zelllinien rhabdoider Tumoren überexprimiert. In vitro-Untersuchungen von Kerl et al konnten belegen, dass die epigenetisch aktiven Sub-  stanzen SAHA gemeinsam mit Retinoiden sowie mit Tamoxifen und Doxorubicin synergistische Effekte auf das Zellwachstum von rhabdoiden Tumoren haben können. Darüber hinaus be-  sitzen manche Histondeacetylase-Inhibitoren die Eigenschaft eines Radiosensitizers. 

 

Zusammenfassung

Mittlerweile ist gut etabliert, dass rhabdoide Tumoren Modellerkrankungen für den Einfluss epigenetischer Veränderungen sind. Untersuchungen der Signalkaskaden, die in rhabdoiden Tumoren verändert sind, haben eine ganze Reihe von Substanzen identifiziert, die mögli-  cherweise potente therapeutische Aktivität in dieser Erkrankung haben können. Neuere Phase I/II-Studien zu Zellzyklus-Inhibitoren wie z. B. Ribociclib, EZH2-Inhibitoren wie Tazemetostat und andere sind in Planung, abgeschlossen oder rekrutieren aktuell Patienten. Hinderungsgründe für einen rascheren Erfolg sind die zeitintensiven Evaluationsprozesse bei einer begrenzten Anzahl von Patienten und potentielle regulatorische Hürden bzw. die nicht immer reibungsfreie Zusammenarbeit zwischen klinischen Forschern und der pharmazeutischen Industrie.

Aktuell werden zunehmend mehr Daten über mögliche molekulargenetisch definierte Untergruppen und potentielle Zielstrukturen für die Therapie identifiziert. Die Durchführung entsprechender Studien zu Patienten, die in die verschiedenen Untergruppen stratifiziert werden, bedarf sicherlich großer nationaler, europäischer, aber auch internationaler Anstrengungen.

Trotz dieser Herausforderungen machen die aktuellen Entwicklungen und die Geschwindigkeit mit der neue Erkenntnisse zu rhabdoiden Tumoren in die Öffentlichkeit gelangen, Hoffnung auf baldige therapeutische Fortschritte. 

 

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