[Translate to english:] Was sind Rabdoide Tumoren?

[Translate to english:] Allen drei Gruppen von Rhabdoid-Tumoren ist eine Veränderung auf Chromosom 22 im Gen SMARCB1 gemeinsam.
Eine prominente Ausnahme sind Mutationen des SMARCB4 Gens bei erhaltener INI-1 Expression. Dieses Phänomen wurde erstmals in einer Familie mit einem sogenannten Rhabdoid-Tumor-Prädispositionssyndrom (RTPS) nachgewiesen (Frühwald et al. 2006, Schneppenheim et al. 2010).

Bemerkenswert ist das Fehlen weiterer Mutationen auf anderen Chromosomen, die bei der Aggressivität und ungünstigen Prognose rhabdoider Tumoren zu erwarten wären (Lee et al. 2012). In der Regel sind fortgeschrittene Krebserkrankungen bei Erwachsenen aber auch bei Kindern durch eine Anhäufung von Mutationen in Genen mit Funktionen in der Wachstums-, Zellzyklus- und Invasionskontrolle charakterisiert.
Vorläufige Daten aus Kongressberichten und Abstracts sowie eine neue Publikation von Lee et al. belegen, dass auch mit hochauflösenden Methoden wie z.B. dem „whole genome sequencing“ Mutationen in rhabdoiden Tumoren auch bei fortgeschrittenen Stadien mit Metastasierung nur im Gen SMARCB1 nachgewiesen werden können (Williamson et al., Roberts et al. ISPNO 2012 und Lee et al. 2012). Untersuchungen des Epigenoms, welches für die zeit- und ortsabhängige Expressionssteuerung verantwortlich ist, fehlen in der Literatur. Erste Daten aus Hochdurchsatzverfahren deuten jedoch daraufhin, dass genomische Mutationen zwar fehlen, epigenetische Veränderungen aber nachweisbar sind (Pfister S. und Huang A. personal communication 2012).
Eine biallelische Inaktivierung von SMARCB1 auf Chromosom 22q11.2 führt in Tumoren zu einem Verlust der Expression des Tumorsuppressor-Proteins SMARCB1.

SMARCB1 kodiert für eine Untereinheit des SWI/SNF-„chromatin remodelling Komplexes“. SMARCB1-Protein beeinflusst ATP-abhängig die Struktur des SWI/SNF-„chromatin remodelling Komplexes“ und spielt somit eine entscheidende Rolle in der Steuerung verschiedenster zellulärer Mechanismen wie z.B. von Zellwachstum und - differenzierung (Roberts 2009). Nach aktuellen Modellen muss SMARCB1 aktiv sein um im Kontext des SWI/SNF-Komplexes eine Bindung von Transkriptionsfaktoren an die Erbsubstanz DNA zu ermöglichen und um die Sekundärstruktur der DNA so zu verändern, dass wichtige Gene abgelesen und exprimiert werden können.

SMARCB1 aktiviert u.a. das Tumorsuppressorgen p16INK4a direkt und hemmt gleichzeitig direkt und indirekt Zellzyklus-aktivierende Kinasen (z.B. CDK4, CyclinD) (Wilson et al 2010). Durch diese Mechanismen verhindert SMARCB1 eine Aktivierung des onkogenen, also krebsinduzierenden, Wachstumsfaktors E2F, welcher normalerweise vom Tumorsuppressor Rb (Retinoblastomgen) gebunden wird.

Auf epigenetischer Ebene hemmt SMARCB1 die Trimethylase EZH2. Diese wurde in einer ganzen Reihe von Tumoren als überexprimiert und aktiviert beschrieben. EZH2 hemmt sogenannte Polycomb-Zielgene, welche wiederum wachstumsfördernde Stammzellprogra-

mme hemmen. Somit führt auch dieser Signalweg zu einer fehlgeleiteten Wachstumsaktivierung (Wilson et al 2011).

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• Präklinische Testung neuer Substanzen an rhabdoiden Zelllinien (publiziert in Int J Cancer, 2014: Kerl, K., et al., Arsenic trioxide inhibits tumor cell growth in malignant rhabdoid tumors in vitro and in vivo by targeting overexpressed Gli1.) und weiterlaufend)
• Auswertung der Daten zur Hochdosistherapie (abgeschlossen und publiziert in Bone Marrow Transplant, 2014: Benesch, M., et al., High-dose chemotherapy (HDCT) with auto-SCT in children with atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT): a report from the European Rhabdoid Registry (EU-RHAB).)
• Auswertung molekulargenetischer Ergebnisse (publiziert in Pediatr Blood Cancer, 2013: Kordes, U., et al., Favorable outcome of patients affected by rhabdoid tumors due to rhabdoid tumor predisposition syndrome (RTPS).) und weiterlaufend)
• Auswertung der Daten zur Rezidiv- und Dauertherapie

[Translate to english:] Da es sich bei den derzeitigen Therapieempfehlungen für Rhabdoid-Tumoren bereits um sehr intensive, multimodale Behandlungsschemata handelt, die nur unter Nebenwirkungen und Langzeitschäden weiter zu intensivieren wären, sind neue und schonendere Therapieverfahren dringend notwendig. Der Einsatz neuer Medikamente ist Voraussetzung für eine wirksamere Therapie, da Rhabdoid-Tumoren auf derzeit angewandte Chemotherapien nicht ausreichend ansprechen. Neue Wege in der Therapie dieser Tumoren müssen an die speziellen Bedürfnisse jedes einzelnen betroffenen Kindes angepasst werden. Nur so kann es gelingen, die besonders jungen Kinder ihrem Alter, ihrer Entwicklung und ihrer besonderen Anatomie gemäß zu be-

handeln.

Viele Kinder sind nach einer intensiven multimodalen Therapie von dauerhaften Schäden gezeichnet. Hierzu gehören zum einen Störungen endokriner Organe inklusive Wachstums-

störungen, Pubertätsstörungen usw. aber v.a. bei ZNS-Tumoren auch neurokognitive Ein-

schränkungen mit den entsprechenden psychosozialen Folgen.
Bei fehlenden weiteren Möglichkeiten die Behandlung intensiver zu machen und dem fehlenden Nachweis eines Nutzens die Therapie noch toxischer als bislang zu gestalten, ist eine Kombination der konventionellen Chemotherapie mit neuen Substanzen die einzig zielführende zukünftige Therapiestrategie. Die für alle rhabdoiden Tumoren charakteristische genetische Anomalie, die Veränderung (Mutation bzw. Deletion) des SMARCB1 Genortes mit den bekannten nachfolgenden Defekten auf molekularer Ebene sowie eine mögliche Modifikation auf epigenetischer Ebene müssen somit in zukünftigen innovativen Therapie-

schemata berücksichtigt werden.
Die Experten von EU-RHAB planen eine Phase I/II Studie möglichst mit einer innovativen, wahrscheinlich bei Rhabdoid-Tumoren wirksamen Substanz zu initiieren. Weiterhin befindet sich ein neues Behandlungsprotokoll zur wirksameren Behandlung von Rezidivfällen in der Entwicklung.